2020年4月30日訊/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以來,中國湖北省武漢市報告了幾例病因不明的肺炎。大多數患者在當地的華南海鮮批發市場工作或附近居住。在這種肺炎的早期階段,嚴重的急性呼吸道感染癥狀出現了,一些患者迅速發展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的嚴重并發癥。2020年1月7日,中國疾病預防控制中心(China CDC)從患者的咽拭子樣本中鑒定出一種新型冠狀病毒,最初被世界衛生組織(WHO)命名為2019-nCoV。大多數2019-nCoV肺炎患者的癥狀較輕,預后良好。到目前為止,一些患者已經出現嚴重的肺炎,肺水腫,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。

針對新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊最新研究進展一覽

SARS-CoV-2(之前稱為2019-nCoV)的透射電鏡圖,圖片來自NIAID RML。


2020年2月11日,世衛組織將這種疾病病重命名為2019年冠狀病毒?。–OVID-19)。同一天,負責分類和命名病毒的的國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究小組在bioRxiv上發表了一篇文章,指出該研究小組已經決定,新型冠狀病毒2019-nCoV是導致2002-2003年爆發嚴重急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)的變種。因此,將這種新病原體重新命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2號(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一點是,盡管國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將病毒命名為SARS-CoV-2,但該研究小組主席John Ziebuhr認為這個名字(SARS-CoV-2)和SARS(嚴重急性呼吸綜合征,也稱非典型肺炎)沒有關聯。不過,這種病毒的重新命名引起了不少爭議。據《科學》網站報道,世界衛生組織不滿意SARS-CoV-2這個名字,而且不打算采用此名稱。

冠狀病毒可引起多種動物的多系統感染。在此之前已有6種冠狀病毒可以感染人類,它們主要引起人類的呼吸道感染:兩種高度致命性的冠狀病毒,即嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV);4種可導致溫和的上呼吸道疾病的冠狀病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

基于此次疫情給中國和全世界帶來嚴重的危害,小編針對Cell期刊上發表的2019-nCoV/COVID-19研究進行一番梳理,以饗讀者。

1.我國科學家發表Cell論文,開發出一種可準確地診斷新冠肺炎和評估預后的人工智能系統
doi:10.1016/j.cell.2020.04.045


最近,AI在許多醫療領域中的應用取得了令人振奮的新進展,這些新進展激發了基于AI的新型放射診斷技術的創新性開發。Chen等人回顧了胸部薄層CT的各種定量模型,顯示了定量工具在精準診斷和縱向隨訪中的有效性。另一項研究顯示,深度學習算法有助于識別頭部CT掃描異常,可輔助臨床分診。近期的研究展示了將AI整合到眼科和兒童疾病診斷系統中的潛力,并發現這可以顯著提高臨床診斷效率和準確性。

隨著CT掃描工具的更加精確,在一項新的研究中,來自中國澳門科技大學、四川大學華西醫院、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室、清華大學、中山大學、三峽大學、安徽醫科大學、武漢大學、廣州醫科大學、云南省第一人民醫院、香港理工大學和廣州康睿智能科技公司(Guangzhou Kangrui AI Technology)的研究人員假設可以建立一種能夠準確診斷NCP的AI系統,這將有助于放射科醫生和臨床醫生對提示存在COVID-19 NCP癥狀的患者進行管理。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Clinically applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”。

針對新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊最新研究進展一覽

圖1.這些作者提出的人工智能框架用于NCP診斷和預后預測,圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.045。


這些作者描述了一種基于胸部CT圖像診斷COVID-19肺炎的AI系統。這種AI系統的性能與具有豐富臨床經驗的執業放射科醫生相當,可以幫助和提高初級放射科醫生的表現。開展這種AI研究工作的驅動力是希望開發出一種快速診斷NCP的系統,以協助放射科醫生和臨床醫生對抗這一流行病。這樣的AI系統還可以在大流行時或在偏遠地區的衛生系統超負荷工作時,緩解對診斷專家的大量需求。目前,這些作者開發出的這種AI系統作為一種高效的首診/篩查工具,可以幫助放射科醫生和臨床醫生,這是因為這可能會減少患者的等待時間,縮短診斷工作流程時間,從而減輕放射科醫生的整體工作量,讓他們在緊急情況下能更快速、更有效地做出反應。通過CT掃描對不同肺部損傷參數的精確測量,還將可以對疾病的嚴重程度進行客觀、定量的測量,并有可能對包括抗病毒藥物和其他免疫調節劑在內的藥物治療對肺部病灶的療效進行客觀、定量的評估。

2.Cell:好狡猾!揭示新型冠狀病毒SARS-CoV-2進入人體呼吸組織機制
doi:10.1016/j.cell.2020.04.035


在一項新的研究中,在美國波士頓兒童醫院的Jose Ordovas-Montanes博士和麻省理工學院的Alex K. Shalek博士的領導下,研究人員指出了這種病毒可能感染的細胞類型。出乎意料的是,他們還發現人體對病毒感染的主要防御措施之一可能實際上幫助這種病毒感染這些細胞。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上,論文標題為“SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues”。

近期的研究已發現SARS-CoV-2與密切相關的SARS-CoV一樣,利用一種稱為ACE2的受體進入人體細胞,這種進入還需要一種稱為TMPRSS2的酶的輔助。這使得Ordovas-Montanes和Shalek及其同事們提出了一個簡單的問題:呼吸道和腸道組織中的哪些細胞同時表達ACE2和TMPRSS2?

為了解決這個問題,這些研究人員使用了單細胞RNA測序,這種技術可以識別出大約20000個基因中的哪些基因在細胞中“開啟”。他們發現人類呼吸道和腸道細胞中只有極小的比例,往往遠低于10%,可表達ACE2和TMPRSS2。這些細胞分為三種類型:鼻腔中分泌粘液的杯狀細胞(goblet cell);稱為II型肺細胞的肺細胞,幫助維持肺泡(將氧氣吸入的氣囊);以及一種所謂的腸上皮細胞,它們位于小腸內壁,參與營養物吸收。對非人靈長類動物的取樣發現了類似的易感細胞。

Ordovas-Montanes指出,“許多現有的呼吸道細胞系可能不包含完整的細胞類型組合,可能會遺漏相關的細胞類型。一旦你了解了哪些細胞被感染,你就可以開始詢問,‘這些細胞發揮什么作用?’‘這些細胞內有什么東西對這種病毒的生命周期至關重要嗎?’有了更精細的細胞模型,我們就可以進行更好的篩選,以便找到哪些現有的藥物可以靶向這種生物學特性,從而為開展小鼠或非人靈長類動物研究提供了一個墊腳石?!?br>
但最令這些研究人員感到好奇的是這項新研究的第二個發現。他們發現編碼SARS-CoV-2用來進入人細胞的受體的ACE2基因是由干擾素---當檢測病毒時,人體的主要防御措施之一---激活的。干擾素實際上在更高的水平上激活了ACE2基因,這可能給這種病毒提供了新的入口進入。

3.Cell:從結構上詳細闡明單結構域駱駝抗體可強效中和包括SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2在內的β冠狀病毒
doi:10.1016/j.cell.2020.04.031


冠狀病毒表面有刺突糖蛋白(S),它是一種大型I類融合蛋白。S蛋白形成了一個三聚體復合物,在功能上可分為兩個不同的由一個蛋白酶切割位點分隔開的亞基,即S1和S2。S1亞基包含受體結合結構域(RBD),它與宿主細胞受體蛋白相互作用,觸發膜融合。S2亞基包含膜融合復合物,包括疏水性融合肽和α-螺旋七肽重復區。SARS-CoV和MERS-CoV的功能性宿主細胞受體分別是血管緊張素轉換酶2(ACE2)和二肽基肽酶4(DPP4)。無論是在結構上還是在生物物理學上,這些受體與各自的RBD之間的相互作用已經被充分地表征了。最近,有報道稱SARS-CoV-2 S蛋白也利用ACE2作為功能性宿主細胞受體,并且已經報道了這種復合物的幾種結構。

在一項新的研究中,來自比利時、美國和德國多家研究機構的研究人員分離出兩種分別可強效中和SARS-CoV RBD和MERS-CoV RBD的VHH。這兩種VHH分別是對美洲駝進行SARS-CoV S蛋白和MERS-CoV S蛋白免疫而觸發的。他們解析出這兩種VHH與它們各自的病毒表位形成復合物時的晶體結構,這表明中和機制可能是受體結合界面受到封閉和將RBD保持在向上構象中。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies”。

這些研究人員還發現這種靶向SARS-CoV RBD的VHH與SARS-CoV-2 RBD發生交叉反應,并且可以阻斷受體結合界面。在將這種VHH進行基因改造后成為二價Fc融合蛋白后,他們證實這種交叉反應性的VHH也可以中和攜帶SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒。他們進一步證實這種VHH-Fc融合蛋白可以在工業標準的CHO細胞系統中高產量產生,這表明作為正在進行的COVID-19大流行的潛在治療試劑,它值得進一步研究。

由此可見,這些研究人員從接受融合前保持穩定的MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白免疫的美洲駝中分離出兩種具有強效中和能力的VHH,并對它們進行了表征。這兩種VHH能夠與各自S蛋白的RBD高親和力地結合,能夠在體外中和表達各自S蛋白的假病毒。就他們所知,人們之前還沒有分離和表征SARS-CoV S蛋白特異性的VHH。幾種MERS-CoV S蛋白特異性的VHH已經被描述,它們都是靶向RBD的。這幾種VHH中的一些也已被報道可以阻斷DPP4結合,非常類似于MERS VHH-55。通過解析出這兩種新分離的VHH與各自的病毒靶點形成復合物時的晶體結構,他們提供了關于表位結合及其中和機制的詳細見解。

4.Cell:詳解對SARS-CoV-2感染的不平衡宿主反應導致新冠肺炎產生機制
doi:10.1016/j.cell.2020.04.026


為了更好地了解COVID-19的分子基礎,在一項新的研究中,來自美國西奈山伊坎醫學院等多家研究機構的研究人員在細胞系、原代細胞培養物、雪貂和COVID-19患者中重點研究了宿主對SARS-CoV-2和其他人類呼吸道病毒的反應。他們比較了宿主對SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒感染的轉錄反應,以確定可能構成COVID-19生物學基礎的轉錄特征??偟膩碚f,他們的數據表明,與其他高致病性冠狀病毒以及IAV、人副流感病毒3型(HPIV3)和呼吸道合胞病毒(RSV)等常見的呼吸道病毒相比,宿主對SARS-CoV-2感染的整體轉錄印跡是不同的,是異常的。相關研究結果以論文手稿的形式在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19”。

針對新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊最新研究進展一覽