原標題:破解腫瘤生物免疫治療困局 新型腫瘤療法有望突起

當CAR-T、PD-1等腫瘤生物免疫療法逐步獲批上市后,第四代腫瘤治療方法再度成為市場關注的焦點。

“當前,傳統的腫瘤治療仍難以解決腫瘤復發和轉移的關鍵問題?!?月18日,在2019中國腫瘤學大會腫瘤生物治療會場上,中山大學腫瘤醫院生物治療中心主任、體細胞治療與保健研究中心主任夏建川指出,腫瘤生物免疫療法被稱為有望治愈腫瘤的新武器。

在這種期望下,包括CAR-T和PD-1療法的適應癥不斷擴充,各類臨床研究加速推進?!氨M管如此,這些明星抗癌手段仍然存在獲益人群少、毒副作用大或易復發等難題?!北本﹨f和醫院博導、中國醫學科學院蘇州研究所研究員、首席科學家秦曉峰指出,目前,國內科學家已在加速突破這些困局。

突破的方式包括改進現有“明星”抗癌療法、研發新型腫瘤療法和新的抗腫瘤機制等。中國醫學科學院基礎研究所副所長、免疫學系常務副主任黃波透露,如我國自主創新的腫瘤生物治療新技術載藥囊泡治療腫瘤技術,目前也已完成臨床轉化,在國內多個省市開展臨床應用。

第四代腫瘤治療方法

2013年,《Science》雜志將腫瘤生物免疫療法列為“2013年十大科學突破”之首,夏建川指出,在這一年,科學家在對腫瘤患者自身免疫系統的抗腫瘤免疫反應機理所做的長期探索有了回報。從癌癥免疫療法的臨床試驗出現了令人鼓舞的結果,到癌癥免疫療法中治療的標靶是身體的免疫系統而不是針對腫瘤,這種新的治療會促使T細胞和其他免疫細胞來對抗腫瘤,全球癌癥研究界經歷巨變。

圍繞這一巨變,國內科學家已開展各類研究,并加速臨床轉化。其中,PD-1療法在美國獲批約10個適應癥,并已在中國上市。CAR-T療法也在美國獲批2個適應癥,并在中國獲批開展臨床試驗。

當前的腫瘤生物治療方法在血液病等領域表現了很好的效果,讓治愈腫瘤出現曙光。但在科學家看來,這些新型腫瘤生物療法仍然還有一定的局限性。

“CAR-T目前主要用于治療復發型白血病,有效率達到80%-90%?!卞X程表示,但血液病在惡性腫瘤占比只有10%左右,其他90%左右的實體瘤仍然沒有更有效的治療方法。此外,CAR-T療法復發的可能性大,并面臨一定的副作用,包括CIS細胞因子分化等毒性反應,嚴重的情況下可能導致患者死亡;此外,作為一項個體化治療,其在成藥性上還有一定難度。

“PD-1療法也是如此?!鼻貢苑褰榻B,目前該療法上只有20%左右的患者獲益,長期獲益的患者只有10%多,而在美國,已有部分患者在2-3年后復發。

國信證券謝長雁團隊的研報指出,PD-1一線聯合治療成為標準治療方案后,仍有兩類人群未被滿足,其中,無響應人群約50%,耐藥難治人群約20%-30%,持續響應人群約20%-30%。

夏建川表示,當前腫瘤生物免疫治療針對實體瘤治療還存在一定的問題,主要是存在腫瘤異質性和微環境抑制的問題。

他解釋,惡性腫瘤異質性導致單一靶點基因修飾的腫瘤生物免疫療效欠佳或易復發。以個體化為基礎的腫瘤生物免疫治療,增加了細胞制備工藝、質控及臨床規范應用難度。單純腫瘤生物免疫治療總體作用有限,亟需與其它治療手段聯合,但目前缺乏規范化臨床研究支撐。

針對這些問題,國內科學家加速尋找解決方案。夏建川建議,“需研發能破解微環境抑制性、功能增強型腫瘤生物治療技術和其他新型腫瘤治療策略?!?/p>

在這些思路指引下,秦曉峰團隊的最新研究發現,CD38有可能成為腫瘤治療的靶點。在中國工程院院士、中國科技大學醫學中心主任、免疫學研究所所長田志剛團隊的最新研究也發現,TIGIT也可能成為腫瘤治療的新靶點。錢程團隊則圍繞CAR-T療法的當前的弊端,建立了更好的質控和病毒改造體系。

新型療法陸續出現

新型的腫瘤治療方法被市場期待。

“在安徽醫科大學附屬第二醫院呼吸科,載藥囊泡治療腫瘤技術已開展臨床應用?!秉S波介紹,這是一項中國原創的腫瘤治療技術,其已完成臨床轉化,在惡性胸腔積液和膽管癌等實體瘤及其并發癥領域展現出療效。

而針對載藥囊泡治療腫瘤技術,已開展針對多個癌種的臨床試驗,作為載藥囊泡治療惡性胸腔積液的臨床試驗之一,國際期刊Science子刊 《Science Translational Medicine》發表一篇武漢協和醫院金陽教授團隊刊發的文章。

該團隊采用載藥囊泡治療惡性胸腔積液,研究共入組11例晚期肺癌惡性胸腔積液患者,數據顯示,其中4例患者完全緩解,6例患者部分緩解,1例患者無反應,客觀臨床緩解率為90.91%,平均達到胸膜黏連時間為7天,4例患者僅5天即達到完全緩解。

“載藥囊泡治療腫瘤技術最大的特點是低毒高效和逆轉耐藥?!秉S波解釋,載藥囊泡像“特洛伊木馬”一樣,可精準殺傷腫瘤細胞。這是因為囊泡來自于腫瘤細胞,將腫瘤細胞的外衣——囊泡“扒下”后,在外衣里“裹”上“炸藥”——微量的化療藥物,再將載藥囊泡輸送至患者體內。包裹了化療藥物的腫瘤囊泡可以精準靶向至腫瘤部位,如同“特洛伊木馬”,經過“偽裝”后可快速跨過城門“腫瘤細胞膜”,并在細胞核附近釋放“炸藥”——化療藥物,高效殺死腫瘤細胞。

而在臨床界,針對老藥新用的理念也在興起。鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅正在探索老藥二甲雙胍對腫瘤的抑制作用,并開展了諸多臨床試驗。

針對各類新型的腫瘤生物療法,其臨床轉化路徑依然是腫瘤生物療法產業化的關鍵。夏建川介紹,當前腫瘤生物療法的市場準入路徑包括醫療產品和醫療新技術。二者通過不同的管理方式,提供這些新型腫瘤生物免疫治療技術的臨床應用路徑。

GrandView Research預計,至2026年,全球腫瘤生物免疫治療市場的規模將從2018年的581億美元增加到1269億美元?!斑@些針對腫瘤治療的新型治療方法進展速度很快,隨著臨床轉化速度的加快,將推動中國腫瘤治療市場規??焖贁U大?!北本┮蝗虣C構研究員指出。

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