2021年5月31日 訊 /生物谷BIOON/ --編碼BAP1組蛋白H2A去泛素酶復合體的ASXL1的突變通常會發生在人類骨髓腫瘤中,而且與患者預后較差存在一致性的關聯。然而ASXL1突變改變BAP1活性并驅動白血病發生的精確性分子機制,目前研究人員并不清楚。近日,一篇發表在國際雜志Nature Cancer 上題為“Epigenetic targeted therapy of stabilized BAP1 in ASXL1 gain-of-function mutated leukemia”的研究報告中,來自美國西北大學費恩柏格醫學院等機構的科學家們通過研究識別出了ASXL1突變參與白血病發病的特殊分子機制。相關研究結果表明,利用小分子抑制劑阻斷BAP1復合體或有望作為一種治療白血病的潛在靶向性療法,BAP1是一種ASXL1編碼核心核蛋白的多蛋白復合體。

NatCancer:科學家有望開發出治療白血病的新型靶向性療法

圖片來源:https://www.nature.com/articles/s43018-021-00199-4

研究者Lu Wang博士說道,這是我們開發的首個能用作ASXL1突變的白血病患者治療且能讓患者獲益的抑制劑。ASXL1是惡性髓系血液?。╩yeloid malignancies)發生過程中最頻發發生的突變基因,包括白血病等,該基因往往與患者較差的臨床預后直接相關,其能編碼一種由1084個氨基酸組成的核蛋白,而且是BAP1復合體的核心組分。

然而,目前研究人員并不清楚到底是什么樣的分子機制導致了ASXL1發生突變,進而改變BAP1的活性并驅動這些疾病的發生;此前研究人員也并未深入研究ASXL1突變在調節BAP1復合體功能中所扮演的關鍵角色。通過開發新型抗體來識別攜帶癌癥特異性突變的ASXL1,研究人員發現,ASXL1的突變實際上會編碼一種功能增益性蛋白,具體而言,突變的ASXL1蛋白能形成一種短肽,從而與BAP1復合體結合,并增強和穩定BAP1復合體,進而激活基因的表達,實際上也會促進白血病的發生。

NatCancer:科學家有望開發出治療白血病的新型靶向性療法

ASXL1-NTD抗體的產生過程。

圖片來源:Wang, L., et al. Nat Cancer 2, 515–526 (2021). doi:10.1038/s43018-021-00199-4

基于該研究,研究人員對3萬個小分子候選化合物進行了高通量的篩選,結果識別出了一種新型的小分子抑制劑,其或許能在體外和體內實驗室中抑制BAP1的活性。通過在ASXL1突變的異種移植模型中應用測試這種抑制劑,研究人員發現,阻斷BAP1的活性或能減少因ASXL1突變所導致的上調基因的表達,最終就會抑制腫瘤的進展。本文研究揭示了一種治療白血病和其它實體瘤的新型潛在治療性手段,目前研究人員正在開發一種新型抑制性化合物以批準在臨床中進行測試使用。

研究者Shilatifard說道,如果BAP1活性能促進癌癥,而ASXL1突變也能作為達到這一目的機制,那么或許有大量實體瘤和惡性腫瘤是由于ASXL1的突變所引起的,這種抑制劑或許可能適用于所有這些腫瘤類型。綜上,本文研究中,研究人員揭示了白血病發病過程中ASXL1突變的分子機制,同時研究人員還識別出了BAP1的一種小分子催化抑制劑或能作為治療白血病的潛在靶向性療法。(生物谷Bioon.com)

原始出處:

Wang, L., Birch, N.W., Zhao, Z. et al. Epigenetic targeted therapy of stabilized BAP1 in ASXL1 gain-of-function mutated leukemia. Nat Cancer 2, 515–526 (2021). doi:10.1038/s43018-021-00199-4

本網站所有注明“來源:生物谷”或“來源:bioon”的文字、圖片和音視頻資料,版權均屬于生物谷網站所有。非經授權,任何媒體、網站或個人不得轉載,否則將追究法律責任。取得書面授權轉載時,須注明“來源:生物谷”。其它來源的文章系轉載文章,本網所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的,轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系,我們將立即進行刪除處理。

溫馨提示:87%用戶都在生物谷APP上閱讀,掃描立刻下載! 天天精彩!



下載生物谷app,隨時評論、查看評論與分享,或掃描上面二維碼下載